Медицинск

НИЖЕГОРОДСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ

603600, Нижний Новгород, пл. Минина, 10/1
тел. (8312) 30-75-51, 37-34-32, факс (8312) 39-11-33
E-mail: cnmt@sandy.ru

Статистика посещений: Посетителей: 157 Просмотров: 7003

Статья из номера 2 за 2004 год
Рубрика: Оригинальные исследования

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА, РЕЗИСТЕНТНОГО К ТЕРАПИИ МЕТОТРЕКСАТОМ

Приводятся результаты оценки эффективности комбинированной терапии проспидином и метотрексатом у больных ревматоидным артритом, резистентных к предшествующей монотерапии низкими дозами метотрексата. The results of the prospidin and methotrexate combined therapy effectiveness assessment in patients with a rhematoid arthritis resistant to a preceding monotherapy with the low doses of methotrexate are presented.

Ревматоидный артрит (РА) — одно из самых тяжелых и частых воспалительных заболеваний суставов. В течение первых 5 лет болезни инвалидами становятся более 40% пациентов, а через 20 лет — около 90% больных. При лечении пациентов с «активным» РА препаратом выбора из базисных средств является метотрексат (МТ), который обладает наиболее благоприятным соотношением эффективность/токсичность по сравнению с другими препаратами и поэтому рассматривается как «золотой стандарт» фармакотерапии РА [1]. Однако не у всех пациентов бывают эффективны низкие дозы МТ (10 мг/нед), а их повышение приводит к тяжелым побочным действиям, требующим отмены лечения. В этом случае может быть эффективной комбинация МТ с другим базисным препаратом. В настоящее время в ревматологической практике комбинированная базисная терапия используется широко [2—6,20]. Наиболее хорошо изученными комбинациями являются МТ и циклоспорин, а также тройная терапия МТ, сульфасалазином и гидроксихлорхином [5, 9, 17, 18]. Нами предлагается новая комбинация базисных препаратов — МТ и проспидина [21]. Цель исследования — оценить клиническую эффективность комбинированной терапии проспидином и МТ у больных РА при отсутствии эффекта от предшествующей монотерапии МТ в открытом контролируемом исследовании. Материалы и методы. Критериями включения больных в исследование считали: достоверность диагноза (критерии Американской коллегии ревматологов ACR, 1987 г.), генерализованный суставной синдром, II—III степень активности, наличие системных проявлений, высокие показатели острофазовых белков, отсутствие эффекта от предшествующей монотерапии МТ или непереносимость средних и высоких доз препарата (15—20 мг/нед) в течение 6 мес, информированное согласие больного. К критериям исключения относили: РА I степени активности, беременность, лактацию, сопутствующую патологию внутренних органов с функциональной недостаточностью. Комбинированная терапия проспидином и МТ была назначена 34 больным с достоверным РА. Все они ранее получали МТ в дозе 10—15 мг в неделю в течение различного времени (от 6 мес до 2 лет) без эффекта (ACR

Как видно из таблицы, к 1-му месяцу терапии улучшение на уровне ACR — 20% наблюдалось у большинства больных (87,9%). Причем 45,5% из них имели значительное улучшение (ACR — 50 и 70%) уже на стационарном этапе лечения. К концу 12-го месяца наблюдения улучшение на уровне ACR — 50 и 70% сохранялось у 43,3% пациентов. Эффект отсутствовал на стационарном этапе у 4 больных (12,1%), к концу 12-го месяца лечения — у 1 пациента (3,3%). У 6 больных (17,6%) ранним РА, не отвечавших на монотерапию МТ, зарегистрирована ремиссия. Сроки ремиссии были различными: у 2 больных — 18 мес, у 2 — 12 мес, у 1 — 6 мес, у 1 — 3 мес. При оценке динамики лабораторных и иммунологических показателей выявлено достоверное (р

Положительное влияние комбинированная терапия проспидином и МТ оказала на системные проявления РА. Из 36 системных проявлений 25 исчезли на стационарном этапе терапии, а еще 4 — в течение первых трех месяцев лечения. Наиболее чувствительными к комбинированной терапии оказались лихорадка, похудание и анемия, эписклерит, синдром ТТТегрена и ревматоидные узелки. Влияния комбинированной терапии на течение полинейропатии и васкулита кожи не отмечено. В нашем исследовании комбинированная терапия проспидином и МТ приводила к улучшению показателей функционального статуса и снижению индекса тяжести (табл. 3).

Причем достоверное (p

Как видно из таблицы, достоверного увеличения количества эрозий и эрозированных суставов к 12-му месяцу лечения не наблюдалось. Переход в более тяжелую стадию (из I во II) произошел у 1 больной на этапе 6 мес. В целом по группе выявлено достоверное снижение коэффициента костной и хрящевой деструкции к 12-му месяцу комбинированной терапии. Переносимость комбинированной терапии проспидином и МТ была вполне удовлетворительной (табл. 5).

Побочные действия были выявлены у 11 больных (32,3%). Среди них встречались: парестезии, диспептические расстройства, повышение активности печеночных ферментов и нарушение менструального цикла. Отменяли комбинированную терапию в связи с тяжелыми диспептическими расстройствами (тошнота, рвота) и повышением уровня печеночных ферментов более чем в 2 раза у 4 больных (11,8%). Обсуждение. Лечение МТ занимает одно из центральных мест в комбинированной базисной терапии РА. Второй базисный препарат при этом чаще присоединяют к МТ, в случае обнаружения достаточного лечебного эффекта. К настоящему времени проведено клиническое изучение комбинаций МТ практически со всеми известными базисными препаратами (сульфасалазин, препараты золота, аминохинолиновые препараты, Д-пеницилламин, азатиоприн, циклофосфан), используемыми в терапии РА. Некоторые из таких комбинаций, вопреки ожиданиям, не оказывали лечебного воздействия [2, 14, 15, 19, 20], другие же оценивались как весьма эффективные [13,17, 22]. В последнее время особый интерес привлекло изучение возможности комбинированной терапии МТ и циклоспорином А, МТ и лефлюномидом, МТ и «биологическими» агентами (инфликсимаб, Anakinra, Etanercept) [7,9-12, 18]. Проведенное нами исследование продемонстрировало достаточно высокую эффективность комбинированной терапии МТ и проспидином у больных, ранее резистентных к монотерапии низкими дозами МТ. Клиническая эффективность данной комбинации оказалась выше, чем результаты комбинированной терапии МТ и сульфасалазином, МТ и гидроксихлорохином [17], МТ и плаквенилом [22], МТ и циклоспорином [9, 18], МТ и лефлюномидом [10], и была сопоставимой с результатами комбинированной терапии МТ и инфликсимабом [11, 12]. Как и в случае комбинации МТ и инфликсимаба, комбинированная терапия проспидином и МТ оказывала быстрый и выраженный клинический эффект. Улучшение на уровне ACR — 20% наблюдалось у 87,9% больных на стационарном этапе и у 96,7% пациентов — в процессе поддерживающей терапии. Причем у 43,3—45,5% больных отмечено улучшение на уровне ACR 50%. Быстрота наступления клинического эффекта на ранних этапах комбинированной терапии проспидином и МТ, очевидно, связана в большей мере с действием проспидина, обладающего наряду с иммунодепрессивным и самостоятельным противовоспалительным действием [23], а нарастание эффекта в отдаленные сроки — с антипролиферативными эффектами и недавно открытым его свойством подавлять неоангиогенез, установленным в клинической офтальмологии [24]. По частоте и тяжести побочных действий и связанных с ними отмен препаратов комбинированная терапия проспидином и МТ вполне сопоставима с аналогичными показателями при применении монотерапии МТ и проспидином в режиме пульс-терапии, установленными нами ранее [25—27], а также с другими видами базисной терапии, в том числе комбинированной [9, 17]. Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о достаточно высоком лечебном потенциале комбинированной терапии проспидином и метотрексатом и перспективности его применения у больных РА, резистентных к монотерапии низкими дозами МТ.

Л И Т Е Р А Т У Р А:

1. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации. РМЖ 2002; 6: 294-301.
2. Носков С.М. Клиническая эффективность комбинированного применения метотрексата и циклофосфана при ревматоидном артрите. В кн.: Материалы I съезда ревматологов России. Оренбург; 1983; с. 305-306.
3. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. М: АНКО; 2001; 328 с.
4. Сигидин Я.А., Муравьев Ю.В., Жуковская Г.Н. Новые подходы к базисной терапии ревматоидного артрита. Тер архив 1990; 5: 8—12.
5. Boers M., Verhoeven А.С, Markusse H.M. et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997; 350: 309-318.
6. Dougados M., Combe B., Cantagrel A. et al. Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with the single components. Ann Rheum Dis 1999; 58: 220-225.
7. Emery P., BreedveldF.C., LemmelE.M., KaltwasserJ.P., DawesP.T., GomorB. etal. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000; 39: 655-665.
8. Felson D. et al. American College of rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38: 727-735.
9. Gerards A.H., Landew R.B.M., Prins A.P.A. et al.
Cyclosporin A monotherapy versus cyclosporin A and methotrexate combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: a double blind randomised placebo controlled trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2003; 62: 291-296.
10. KremerJ.M. Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. Annals of Internal Medicine 2002; 137: 726-733.
11.Lipsky P.E., van derHeijde D.M., St. Clair E.W., Furst D.E. et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: 594-602.
12. Maini R., BrcedveldF.C., KaldenJ.R. et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of, an antiTNF-a combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41: 1552-1563.
13.McCarty D.J., HarmanJ.G., Grassonovich J.L. et al. Combination drug therapy of seropositive rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995; 9: 1636-1645.
14.MorandE.F., Axtens R.S.K., Littejohn G.O. Combination methotrexate and sulphosalazine therapy in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999; 36: 53.
15.Morgan C., LuntM., BrightwellH. etal. Contribution of patient related differences to multidrug resistance in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62: 15-19.
16. Nissar M., Carlisle L., Amas R.S. Methotrexate and sulfasalazine combination therapy in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998; 7: 651-654.
17. O’DellJ.R., Haire C.E., Erikson N. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with metotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 1996; 334:12871291.
18. Tugwell P., Pincus T., Yocum D. et al. Combination therapy with cyclosporin and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1995; 333: 137— 141.
19. Wilkens R.F., Urowitz M.B., Stablein D.M. et al. Comparison of azathyoprine, methotrexate and the combination of both in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1992; 35: 849-856.
20. WilliamsH., WordJ.R., Reading].С etal. Comparison of auronofin, methotrexate and the combination of both in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1992; 35: 259-269.
21. Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Бененсон Е.В., Политова Н.Н. Способ лечения ревматоидного артрита. Патент на изобретение №2199320. 2003.
22. Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Применение метотрексата в ревматологии. М; 2000.
23. Немцов Б.Ф., Бененсон Е.В., Бейшенов А.Д. и др. Проспидин в терапии ревматоидного артрита. Ревматология 1990; 3: 44-48.
24. Чупров А.Д., Плотникова Ю.А., Немцов Б.Ф. и др. Способ лечения неоваскулогенеза после сквозных кератопластик. Решение о выдаче патента на изобретение №2000118509/14(019411) от 14.01. 2002.
25. Немцов Б.Ф., Бененсон Е.В., Тимина О.В. Сравнительная эффективность пульс-терапии проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите (12-месячное контролируемое исследование). Клин медицина 1998; 8:25-28.
26. Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Политова Н.Н. Сравнительная оценка комбинированной терапии проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите (отдаленные результаты). Научно-практическая ревматология 2003; 2: 76.
27. Немцов Б.Ф., Тимина О.В., Смирнова Л.А. Пульстерапия проспидином и циклофосфаном при РА. В кн.: Материалы II Всероссийского съезда ревматологов. Тула; 1997; с. 136.